Boss draait om de burgemeester van Chicago Tom Kane (Kelsey Grammer, Cheers en Frasier). Hij heeft van zijn dokter te horen gekregen dat hij lijdt aan dementie. In zijn grenzeloze en meedogenloze ambitie past deze ziekte helemaal niet, dus besluit hij dit geheim te houden. Zijn neuroloog dokter Ella Harris (Karen Aldridge, Chicago Fire) is de enige die zijn geheim kent. Tom Kane is getrouwd, maar het komt goed van pas dat hij en zijn vrouw Meredith Kane (Connie Nielsen, The Following) alleen nog in het openbaar een woordje met elkaar wisselen.
Ook heeft hij nauwelijks contact met hun drugsverslaafde dochter Emma (Hannah Ware, Betrayal). Daarmee is zijn geheim in huiselijke kring relatief gemakkelijk verborgen te houden. In zijn werk is dat lastiger, maar gelukkig is Tom Kane vindingrijk, sluw en keihard. Dat is ook nodig om de pers, in de persoon van de fanatieke journalist Sam Miller (Troy Garity, Sunshine), en zijn vele politieke tegenstanders voor te blijven.
Aan het slot van het eerste seizoen bleek al dat het onderscheid tussen de goede en de slechte personages niet altijd even helder is. Zelfs de journalist Sam Miller is niet alleen op zoek naar de waarheid, maar heeft ook andere motieven. In het tweede seizoen komt Tom Kane steeds meer alleen te staan. Daarnaast wordt de dementie erger, precies zoals voorspeld was door zijn neuroloog.
De serie werd na het tweede seizoen, na achttien afleveringen stopgezet. In verschillende landen werd de serie op DVD uitgebracht. De Nederlandse kijkers konden de serie op de Belgische televisie bewonderen. Ook in Scandinavië werd de serie op televisie vertoond en op DVD gepubliceerd.
