Lewis Trondheim wordt op 11 december 1964 geboren te Fontainebleau. Na een baccalaureaat in de filosofie volgt hij lessen in grafisch design. In 1987 ontmoet hij op een colloquium voor strips Jean-Christophe Menu en ontdekt hij een andere manier om strips te maken dan 46 kleurpagina's. Een jaar later tekent hij alleen de twaalf nummers van zijn fanzine ACCI H3319.
In 1990 sticht hij samen met J.C. Menu, David B., Stanislas, Killoffer en Matt Konture de uitgeverij L'Association. Vanaf 1991 werkt hij in het atelier Nawak (het latere atelier des Vosges), waar hij auteurs als Christophe Blain, Emile Bravo, Joann Sfar en Brigitte Findakly ontmoet. In 1992 verschijnt "Lapinot et les carottes de Patagonie", een turf van 500 bladzijden, bij L'Association. Een jaar later huwt hij met Brigitte Findakly.
Hij publiceert bij meerdere uitgeverijen (Cornélius, Le Lézard en Seuil) naast zijn werk bij L'Association.
In 1994 wint hij de Alph'Art Coup de coeur te Angoulême voor "Slaloms". In datzelfde jaar wordt hij voor het eerst vader en verhuist hij naar het zuiden van Frankrijk.
In de periode vanaf 1997 tekent hij "Kobijn" voor Dargaud, start hij de serie "Donjon" met Joann Sfar en maakt hij verschillende jeugdstrips bij Delcourt ("Monstrueux", "Kaputt & Zösky", "Allez raconte" met José Parrondo, "Les trois chemins" met Sergio Garcia en "Koning Snotneus" met Fabrice Parme).
Sinds 2005 dirigeert hij de collectie Shampooing bij Delcourt. In datzelfde jaar wordt hij Chevalier des Arts et Lettres en een jaar later wint hij de Grand Prix te Angoulême.